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【科学前沿】基础医学院刘恭平教授在signal transduction and targeted therapy上发表最新研究成果

来源:基础医学院 2020-12-31 10:20:19 点击数: 编辑:张地


12月26日, signal transduction and targeted therapy(影响因子13.493)在线刊发了基础医学院病理生理学系刘恭平教授团队研究成果:STAT3 ameliorates cognitive deficits by positively regulating the expression of NMDARs in a mouse model of FTDP-17.

tau病(如阿尔茨海默氏症、额颞痴呆、皮质基底部变性等)中Tau蛋白异常聚集与学习记忆损伤成正相关,但其分子机制并不清楚。刘恭平教授团队在过表达人突变tau(P301L-hTau)细胞及整体中,发现过表达P301L-hTau可使转录因子STAT3磷酸化水平增高,但核内蛋白水平降低、活性下降;进一步研究发现,P301L-hTau通过乙酰化转录因子STAT1,增加STAT1与STAT3在胞浆内的结合,从而抑制STAT3核转位。2月龄小鼠CA3区感染P301L-hTau病毒后,抑制STAT3活性及突触相关蛋白NMDARs的转录与表达,突触可塑性下降,学习记忆受损;条件性敲除STAT3可以模拟这种模型小鼠中以上表型的变化;过表达STAT3可以逆转P301L-hTau引起的突触损伤和学习记忆障碍。染色质免疫共沉淀结果发现STAT3可以直接结合NMDARs的启动子,荧光素报告基因发现STAT3对NMDARs有转录激活作用。



结合以前发表的文章(EMBO Rep. 2019 Jun;20(6):e47202)发现:STAT1与STAT3在调控NMDARs表达方面具有相反的作用,STAT1抑制NMDARs的表达,而STAT3促进NMDARs的表达。Tau蛋白聚积通过激活STAT1、抑制STAT3从而抑制NMDARs的表达,导致突触损伤和行为学障碍,该研究结果揭示了tau病中突触损伤的共同机制,可望为其药物开发提供新的靶标。

该研究由我校博士研究生洪小月、万华丽等共同完成。杨细飞教授(深圳市疾病预防控制中心)、刘恭平教授为共同通讯作者,大白菜平台送彩金科技大学为第一发表单位。该课题受到国家自然科学基金面上项目、科技部国家重点研发计划慢病专项、深圳市三名工程等项目资助。


文章在线链接:https://www.nature.com/articles/s41392-020-00290-9#Ack1